گسترش تأثیر سلول درمانی CAR T: یک استراتژی ایمونوتراپی در برابر همه سرطان های خون
تاریخ انتشار مقاله: 9 شهریور 1402
منبع: دانشکده پزشکی دانشگاه پنسیلوانیا
خلاصه: یک استراتژی جدید می تواند امید به درمان تقریباً تمام سرطان های خون با سلول درمانی CAR T، که در حال حاضر برای پنج زیرگروه سرطان خون تایید شده است، را افزایش دهده. دانشمندان اثربخشی بالقوه این رویکرد را در یک مطالعه پیش بالینی نشان داده اند.
در این مطالعه که امروز در Science Translational Medicine منتشر شد، محققان از سلولهای CAR T مهندسی شده برای هدف قرار دادن CD45 استفاده کردند - یک نشانگر سطحی که تقریباً روی همه سلولهای خونی، از جمله تقریباً همه سلولهای سرطانی خون یافت میشود. از آنجایی که CD45 در سلولهای خونی سالم نیز یافت میشود، تیم تحقیقاتی از ویرایش پایه CRISPR برای توسعه روشی به نام «ویرایش اپی‌توپ» برای غلبه بر چالش‌های استراتژی ضد CD45 استفاده کردند، که در غیر این صورت منجر به کاهش تعداد سلولهای خونی و به خطر افتادن زندگدگی فرد میشود. نتایج اولیه نشان دهنده اثبات مفهومی برای ویرایش اپی توپ است که شامل تغییر یک قطعه کوچک از مولکول CD45 هدف به اندازه کافی است تا سلول های CAR T آن را تشخیص ندهند، اما همچنان بتواند به طور طبیعی در سیستم ایمنی خون عمل کند. .
سار گیل، نویسنده ارشد مرتبط، دکتر سار گیل، دانشیار هماتولوژی-انکولوژی دانشگاه علوم پزشکی، می گوید: «تا به این مرحله، ما ابزاری برای ایجاد یک رویکرد سلول درمانی هدفمند که بتواند در انواع مختلف سرطان های خون و مغز استخوان کار کند، نداشته ایم. ما مشتاقیم راه‌حل جدیدی ایجاد کنیم که بتواند یک مشکل عمده در ایمونوتراپی را حل کند، یعنی ناتوانی در هدف قرار دادن نشانگرهای سطحی که هم روی سلولهای سرطانی و هم در سلولهای سالم یافت می‌شوند.
هر یک از ایمونوتراپی‌های سلولی موجود برای سرطان خون برای مقابله با طیف محدودی از بدخیمی‌ها بر اساس آنتی‌ژن‌های هدف طراحی شده‌اند. به عنوان مثال، اولین درمان با سلول های CAR T که توسط کارل جون ایجاد شد، ماکر پروتئین CD19 را روی سلول های B هدف قرار می دهد تا لنفوم های سلول B و لوسمی ها را درمان کند. چهار مورد از شش درمان با سلول CAR T که در حال حاضر برای درمان سرطان خون تایید شده است CD19 را هدف قرار می دهند. دو مورد دیگر ماکر پروتئین BCMA را برای درمان مولتیپل میلوما هدف قرار می دهند. در حالی که درمان با سلول های CAR T به طور قابل توجهی موفقیت آمیز بوده است، محققان در سراسر جهان در تلاش هستند تا آن را برای بیماران بیشتری قابل استفاده کنند.
جون، نویسنده ارشد این مطالعه، که مرکز ایمونوتراپی های سلولی را نیز مدیریت می کند، گفت: «یکی از اشکالات رویکرد فعلی درمان با سلول های CAR T این است که هر درمانی باید به طور جداگانه بر اساس اهداف آن نوع سرطان ایجاد شود. "این مطالعه زمینه را برای یک رویکرد جهانی تر فراهم می کند که به طور بالقوه می تواند درمان با سلول های CAR T را به همه سرطان های خون گسترش دهد."
از آنجایی که CD45 تقریباً در تمام سلولهای خونی یافت میشود - و معمولاً در سلولهای سرطانی خون به شدت بیان میشود - درمانی که تمام سلولهای حاوی CD45 را از بین می‌برد، بیماران را بدون هیچ سلول خونی از جمله گلبول‌های قرمز، پلاکت، پلاسما و حتی سلول های بنیادی مبتنی بر مغز که سلول های خونی جدید تولید می کنند، رها میکند. علاوه بر این، از آنجایی که سلول های T سلول های خونی هستند و به طور معمول CD45 را بیان می کنند، سلول های CAR T که CD45 را به طور موثر هدف قرار می دهند، قبل از تزریق به بیماران، یکدیگر را می کشند.
این تیم برای غلبه بر این چالش، بر اساس کارهای قبلی خود، از ویرایش پایه CRISPR برای توسعه استراتژی جدیدی به نام ویرایش اپی توپ استفاده کرد. این تکنیک شامل اصلاح ژنتیکی سلول های CAR T و سلول های بنیادی خون برای تغییر یک قطعه کوچک از ساختار CD45 یا "اپی توپ" است که سلول های CAR T از طریق آن به مولکول CD45 متصل می شوند. نسخه تغییر یافته CD45 هنوز کار می کند اما به اندازه کافی با CD45 معمولی متفاوت است که سلول های CAR T ضد CD45 آن را تشخیص نمی دهند و به آن حمله نمی کنند.
نیلز ولهاوزن (Nils Wellhausen)، یک دانشجوی فارغ التحصیل در رشته فارماکولوژی می‌گوید: «این تکنیک اساساً پیوند سلولهای بنیادی خون است که با سلول درمانی CAR T همراه شده است. ایده این است که وقتی سلولهای مهندسی شده تزریق می‌شوند، سلولهای CAR T سلولهای سرطانی دارای CD45 طبیعی را می‌کشند، اما یکدیگر یا سلولهای بنیادی خونی که به تازگی مهندسی شده‌اند را نمی‌کشند. این امر به سلولهای بنیادی خون مهندسی شده اجازه میدهد تا شروع به ساختن سلولهای خونی جدید کنند."
از آنجایی که این استراتژی منجر به جایگزینی سلولهای بنیادی میشود که سلولهای خونی جدید ایجاد می‌کنند، همچنین می‌تواند به عنوان یک شکل خفیف‌تر شیمی‌درمانی استفاده شود که قبل از پیوند مغز استخوان برای سرکوب سیستم ایمنی به بیماران داده میشود.
محققان این استراتژی را در مجموعه‌ای از آزمایش‌ها در کشت سلولی و مدل‌های موش آزمایش کردند. آنها نشان دادند که رویکرد جدید نه تنها از حمله سلولهای CAR T ضد CD45 به یکدیگر یا سلولهای بنیادی جلوگیری میکند، بلکه تخریب سریع سرطان سلولهای خونی را نیز ممکن می‌سازد. در یک آزمایش، سلولهای CAR T ضد CD45 سلولهای لوسمی را در عرض سه هفته پس از تزریق از بین بردند و همچنان وجود داشتند و قادر به کشتن سلولهای لوسمی بیش از دو ماه بعد بودند.
مطالعات سم‌شناسی بیشتر و مطالعات مدل‌سازی در حال حاضر برای آماده‌سازی یک کاربرد دارویی جدید تحقیقاتی قبل از اینکه بتواند به فاز یک آزمایش بالینی منتقل شود، در حال انجام است.
رفرنس مقاله چاپ شده در ژورنال:
- Nils Wellhausen, Ryan P. O’Connell, Stefanie Lesch, Nils W. Engel, Austin K. Rennels, Donna Gonzales, Friederike Herbst, Regina M. Young, K. Christopher Garcia, David Weiner, Carl H. June, Saar I. Gill. Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy. Science Translational Medicine, 2023; DOI: 10.1126/scitranslmed.adi1145
